A més de la tecnologia, la síntesi de glucòsids sempre ha estat d'interès per a la ciència, ja que és una reacció molt comuna a la natura. Articles recents de Schmidt, Toshima i Tatsuta, així com moltes referències citades en ells, han comentat una àmplia gamma de potencials sintètics.
En la síntesi de glucòsids, es combinen components multi-sucre amb nucleòfils, com ara alcohols, carbohidrats o proteïnes. Si es requereix una reacció selectiva amb un dels grups hidroxil d'un carbohidrat, totes les altres funcions s'han de protegir en el primer pas. En principi, els processos enzimàtics o microbians, a causa de la seva selectivitat, poden substituir passos complexos de protecció i desprotecció química per eliminar selectivament els glucòsids de les regions. Tanmateix, a causa de la llarga història dels glucòsids alquils, l'aplicació d'enzims en la síntesi de glucòsids no s'ha estudiat ni aplicat àmpliament.
A causa de la capacitat dels sistemes enzimàtics adequats i els elevats costos de producció, la síntesi enzimàtica d'alquilpoliglicòsids no està preparada per ser actualitzada al nivell industrial, i es prefereixen els mètodes químics.
El 1870, MaColley va informar de la síntesi d'"acetoclorhidrosa" (1, figura 2) mitjançant la reacció de la dextrosa (glucosa) amb el clorur d'acetil, cosa que finalment va donar lloc a la història de les rutes de síntesi de glucòsids.

Més tard es va descobrir que els halurs de tetra-O-acetilglucopiranosil (acetohaloglucoses) eren intermediaris útils per a la síntesi estereoselectiva de glucòsids d'alquil purs. El 1879, Arthur Michael va aconseguir preparar glucòsids d'aril cristal·litzables definits a partir d'intermediaris i fenols de Colley. (Aro-, Figura 2).
El 1901, la síntesi de Michael per a una àmplia gamma de carbohidrats i aglicons hidroxílics, quan W. Koenigs i E. Knorr van introduir el seu procés de glicosilació estereoselectiva millorat (Figura 3). La reacció implica una substitució SN2 al carboni anomèric i procedeix estereoselectivament amb inversió de configuració, produint per exemple l'α-glucòsid 4 a partir del β-anòmer de l'intermedi aceobromoglucosa 3. La síntesi de Koenigs-Knorr té lloc en presència de promotors de plata o mercuri.

El 1893, Emil Fischer va proposar un enfocament fonamentalment diferent per a la síntesi d'alquilglucòsids. Aquest procés és ara conegut com la "glicosilació de Fischer" i comprèn una reacció catalitzada per àcids de glicoses amb alcohols. No obstant això, qualsevol relat històric també hauria d'incloure el primer intent reportat d'A. Gautier el 1874 de convertir la dextrosa amb etanol anhidre en presència d'àcid clorhídric. A causa d'una anàlisi elemental enganyosa, Gautier creia que havia obtingut una "diglucosa". Fischer va demostrar més tard que la "diglucosa" de Gautier era, de fet, principalment etilglucòsid (Figura 4).

Fischer va definir correctament l'estructura de l'etil glucòsid, com es pot veure a partir de la fórmula furanosídica històrica proposada. De fet, els productes de glicosilació de Fischer són complexos, majoritàriament mescles d'equilibri d'α/β-anòmers i isòmers de piranòsid/furanòsid que també comprenen oligòmers glucòsids units aleatòriament.
En conseqüència, les espècies moleculars individuals no són fàcils d'aïllar de les mescles de reacció de Fischer, cosa que ha estat un problema greu en el passat. Després d'algunes millores en aquest mètode de síntesi, Fischer va adoptar posteriorment la síntesi de Koenigs-Knorr per a les seves investigacions. Utilitzant aquest procés, E. Fischer i B. Helferich van ser els primers a informar de la síntesi d'un glucòsid d'alquil de cadena llarga que presentava propietats tensioactives el 1911.
Ja el 1893, Fischer havia observat correctament les propietats essencials dels glucòsids d'alquil, com ara la seva alta estabilitat envers l'oxidació i la hidròlisi, especialment en medis fortament alcalins. Ambdues característiques són valuoses per als poliglicòsids d'alquil en aplicacions tensioactives.
La recerca relacionada amb la reacció de glicosilació encara està en curs i recentment s'han desenvolupat diverses rutes interessants per obtenir glucòsids. Alguns dels procediments per a la síntesi de glucòsids es resumeixen a la Figura 5.
En general, els processos de glicosilació química es poden dividir en processos que condueixen a equilibris oligòmers complexos en l'intercanvi de glicosils catalitzat per àcids.

Reaccions en substrats de carbohidrats activats adequadament (reaccions glicosídiques de Fischer i reaccions de fluorur d'hidrogen (HF) amb molècules de carbohidrats desprotegides) i reaccions de substitució controlades per una cinètica, irreversibles i principalment estereotàxiques. Un segon tipus de procediment pot conduir a la formació d'espècies individuals en lloc de mescles complexes de reaccions, especialment quan es combina amb tècniques de grups de conservació. Els carbohidrats poden deixar grups al carboni ectòpic, com ara àtoms d'halogen, sulfonils o grups tricloroacetimidat, o ser activats per bases abans de la conversió a èsters de triflat.
En el cas particular de les glicosidacions en fluorur d'hidrogen o en mescles de fluorur d'hidrogen i piridina (polipiridini [fluorur d'hidrogen]), els fluorurs de glicosil es formen in situ i es converteixen suaument en glucòsids, per exemple amb alcohols. Es va demostrar que el fluorur d'hidrogen és un medi de reacció fortament activador i no degradant; s'observa una autocondensació d'equilibri (oligomerització) similar al procés de Fischer, tot i que el mecanisme de reacció és probablement diferent.
Els glucòsids d'alquil químicament purs només són adequats per a aplicacions molt especials. Per exemple, els glucòsids d'alquil s'han utilitzat amb èxit en la investigació bioquímica per a la cristal·lització de proteïnes de membrana, com ara la cristal·lització tridimensional de la porina i la bacteriorrodopsina en presència d'octil β-D-glucopiranòsid (experiments posteriors basats en aquest treball van conduir al Premi Nobel de Química per a Deisenhofer, Huber i Michel el 1988).
Durant el desenvolupament dels poliglicòsids d'alquil, s'han utilitzat mètodes estereoselectius a escala de laboratori per sintetitzar una varietat de substàncies model i estudiar les seves propietats fisicoquímiques. A causa de la seva complexitat, la inestabilitat dels intermediaris i la quantitat i la naturalesa crítica dels residus del procés, les síntesis del tipus Koenigs-Knorr i altres tècniques de grups protectors crearien problemes tècnics i econòmics significatius. Els processos de tipus Fischer són comparativament menys complicats i més fàcils de dur a terme a escala comercial i, en conseqüència, són el mètode preferit per a la producció de poliglicòsids d'alquil a gran escala.