A més de la tecnologia, la síntesi de glucòsids sempre ha estat d'interès per a la ciència, ja que és una reacció molt habitual a la natura. Els articles recents de Schmidt i Toshima i Tatsuta, així com moltes referències que s'hi citan, han comentat una àmplia gamma de potencials sintètics.
En la síntesi de glucòsids, un components multisucres es combina amb un nucleòfil, com ara alcohols, hidrats de carboni o proteïnes, si es requereix una reacció selectiva amb un dels grups hidroxil d'un hidrat de carboni, totes les altres funcions s'han de protegir en el primer pas. En principi, els processos enzimàtics o microbians, a causa de la seva selectivitat, poden substituir passos complexos de protecció química i desprotecció per selectivament dels glucòsids a les regions. Tanmateix, a causa de la llarga història dels alquilglicòsids, l'aplicació d'enzims en la síntesi de glucòsids no s'ha estudiat i aplicat àmpliament.
A causa de la capacitat dels sistemes enzimàtics adequats i els alts costos de producció, la síntesi enzimàtica d'alquil poliglicòsids no està preparada per actualitzar-se a nivell industrial i es prefereixen els mètodes químics.
El 1870, MAcolley va informar de la síntesi d'"acetoclorhidrosa" (1, figura 2) per reacció de dextrosa (glucosa) amb clorur d'acetil, que finalment va conduir a la història de les vies de síntesi de glicòsids.

Més tard es va trobar que els halogenurs de tetra-0-acetil-glucopiranosil (acetohaloglucoses) eren intermedis útils per a la síntesi estereoselectiva d'alquilglucòsids purs. El 1879, Arthur Michael va aconseguir preparar arilglicòsids cristal·litzables definits a partir dels intermediaris i fenolats de Colley. (Aro-,Figura 2).
El 1901, la síntesi de Michael a una àmplia gamma d'hidrats de carboni i aglicons hidroxílics, quan W.Koenigs i E.Knorr van introduir el seu procés de glicosidació estereoselectiva millorat (Figura 3). La reacció implica una substitució de SN2 al carboni anomèric i procedeix estereoselectivament amb inversió de configuració, produint per exemple l'α-glucòsid 4 a partir de l'anòmer β de l'intermedi aceobromoglucosa 3. La síntesi de Koenigs-Knorr té lloc en presència de plata o promotors de mercuri.

El 1893, Emil Fischer va proposar un enfocament fonamentalment diferent per a la síntesi d'alquil glucòsids. Aquest procés és ara conegut com la "glicosidació de Fischer" i comprèn una reacció catalitzada per àcids de glicoses amb alcohols. Tot i això, qualsevol relat històric hauria d'incloure també el primer intent d'A. Gautier el 1874, de convertir la dextrosa amb etanol anhidre en presència d'àcid clorhídric. A causa d'una anàlisi elemental enganyosa, Gautier va creure que havia obtingut una "diglucosa". Fischer va demostrar més tard que la "diglucosa" de Gautier era de fet principalment etilglucòsid (figura 4).

Fischer va definir correctament l'estructura de l'etil glucòsid, com es pot veure a partir de la fórmula furanosídica històrica proposada. De fet, els productes de glicosidació de Fischer són mescles complexes, majoritàriament en equilibri d'anòmers α/β i isòmers de piranòsids/furanòsids que també inclouen oligòmers de glicòsids enllaçats aleatòriament.
En conseqüència, les espècies moleculars individuals no són fàcils d'aïllar de les mescles de reacció de Fischer, cosa que ha estat un problema greu en el passat. Després d'alguna millora d'aquest mètode de síntesi, Fischer va adoptar posteriorment la síntesi de Koenigs-Knorr per a les seves investigacions. Mitjançant aquest procés, E.Fischer i B.Helferich van ser els primers que van informar de la síntesi d'un alquil glucòsid de cadena llarga que presentava propietats tensioactives el 1911.
Ja el 1893, Fischer havia notat correctament les propietats essencials dels alquilglicòsids, com la seva alta estabilitat cap a l'oxidació i la hidròlisi, especialment en medis fortament alcalins. Ambdues característiques són valuoses per als alquilpoliglicòsids en aplicacions de tensioactius.
La investigació relacionada amb la reacció de glicosidació encara està en curs i en el passat recent s'han desenvolupat diverses rutes interessants cap als glucòsids. Alguns dels procediments per a la síntesi de glucòsids es resumeixen a la figura 5.
En general, els processos de glicosidació química es poden dividir en processos que condueixen a equilibris d'oligòmers complexos en l'intercanvi de glicosil catalitzat per àcids.

Reaccions sobre substrats d'hidrats de carboni activats adequadament (reaccions glicosídiques de Fischer i reaccions de fluorur d'hidrogen (HF) amb molècules de carbohidrats no protegides) i cinètica controlada, irreversibles i reaccions de substitució principalment estereotàxicas. Un segon tipus de procediment pot conduir a la formació d'espècies individuals més que en barreges complexes de reaccions, especialment quan es combina amb tècniques de grup de conservació. Els hidrats de carboni poden deixar grups al carboni ectòpic, com ara àtoms d'halogen, sulfonils o grups tricloroacetimidat, o ser activats per bases abans de la conversió en èsters triflats.
En el cas particular de les glicosidacions en fluorur d'hidrogen o en barreges de fluorur d'hidrogen i piridina (piridini poli [fluorur d'hidrogen]), els fluorurs de glicosil es formen in situ i es converteixen sense problemes en glicòsids, per exemple amb alcohols. Es va demostrar que el fluorur d'hidrogen era un medi de reacció fortament activador i no degradant; L'autocondensació (oligomerització) en equilibri s'observa de manera similar al procés de Fischer, encara que el mecanisme de reacció probablement sigui diferent.
Els alquilglicòsids químicament purs només són adequats per a aplicacions molt especials. Per exemple, els alquilglicòsids s'han utilitzat amb èxit en la investigació bioquímica per a la cristal·lització de proteïnes de membrana, com ara la cristal·lització tridimensional de la porina i la bacteriorrodopsina en presència d'octil β-D-glucopiranòsid (altres experiments basats en aquest treball porten al Nobel). Premi de química per a Deisenhofer, Huber i Michel el 1988).
Durant el desenvolupament d'alquilpoliglicòsids, s'han utilitzat mètodes estereoselectivos a escala de laboratori per sintetitzar una varietat de substàncies model i estudiar les seves propietats fisicoquímiques, a causa de la seva complexitat, la inestabilitat dels intermedis i la quantitat i naturalesa crítica del procés. residus, síntesis del tipus Koenigs-Knorr i altres tècniques de grup protector crearien problemes tècnics i econòmics importants. Els processos de tipus Fischer són comparativament menys complicats i més fàcils de dur a terme a escala comercial i, per tant, són el mètode preferit per a la producció d'alquil poliglicòsids a gran escala.